Intrinsic Activity, 2014; 2(1): e3
doi:10.25006/IA.2.1-e3
POSITION PAPER
Intrinsic Activity,
2014; 2(1):

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Clostridium-difficile-Infektion (CDI):
Prävention, Diagnostik, Therapie
Florian Thalhammer1,*,#, Günter Weiss2,**,#, Franz Allerberger3, Petra Apfalter4, Rainer Gattringer4, Reinhold Glehr5, Andrea Grisold6, Markus Hell7, Christoph Högenauer8, Oskar Janata9, Robert Krause10, Christian Madl11, Markus Peck Radosavljevic12, Wolfgang Petritsch13, Robert Sauermann14, Herbert Tilg15, Agnes Wechsler-Fördös16 und Christoph Wenisch17

1Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitätskliniklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien; 2Infektiologie, Immunologie, Rheumatologie, Pneumologie; Universitätsklinik für Innere Medizin VI, Medizinische Universität Innsbruck; 3Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES), Wien; 4Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Tropenmedizin, Krankenhaus der Elisabethinen Linz; 5Niedergelassener Arzt für Allgemeinmedizin, Hartberg; 6Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin, Medizinische Universität Graz; 7Zentrum für Krankenhaushygiene und Infektionskontrolle der SALK, Universitätsklinikum der PMU, Salzburg; 8Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz; 9Krankenhaushygiene, Donauspital im SMZ Ost der Stadt Wien; 10Infektiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin (UKIM), Medizinische Universität Graz; 114. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie und Hepatologie, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien; 12Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien; 13Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz; 14Abteilung Vertragspartner Medikamente, Hauptverband der österreichischen Sozialversicherungsträger, Wien; 15Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Innsbruck; 16Krankenhaushygiene, Krankenhaus Rudolfstiftung Wien; 174. Medizinische Abteilung mit Infektiologie, SMZ Süd – KFJ-Spital der Stadt Wien

* E-Mail für Korrespondenz
** E-Mail für Korrespondenz

Publikation getragen durch: Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT), Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES), Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH), Österreichische Gesellschaft für Hygiene, Mikrobiologie und Präventivmedizin (ÖGHMP), Österreichische Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin (ÖGAM). #Vorsitzende des Autorengremiums; übrige Autoren in alphabetischer Reihenfolge.

(Erstpublikation: Supplementum Österreichische Ärztezeitung / Medical Dialogue GmbH, März 2014)

Die steigende Zahl an Infektionen mit Clostridium difficile (CD) und die steigende Zahl an Therapieoptionen hat die Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT) veranlasst, einen Konsensus zur Therapie der Clostridium-difficile-Infektion (CDI) zu initiieren.

1. Epidemiologie

Die CDI ist die häufigste Ursache einer nosokomialen Diarrhoe und betrifft ca. 1 % aller im Krankenhaus aufgenommenen Patienten. In ca. 20 % der Fälle wurde die Infektion ambulant erworben. Die Krankenhaus-assoziierte Mortalität liegt im Allgemeinen bei etwa 1 %, bei Ausbrüchen jedoch unter Umständen erheblich höher [1,2].

In einer europäischen Studie aus 34 Ländern wurde, bei erheblichen Schwankungen, eine mittlere Inzidenz der CDI von 4,1 pro 10.000 Patiententage erhoben. 65 Ribotypen von C. difficile wurden gefunden, wobei die Prävalenz des besonders virulenten Ribotyps 027 in dieser Arbeit bei 5 % lag. Bei den meisten Patienten bestand ein vordefiniertes Risikoprofil (höheres Lebensalter, Komorbiditäten, rezente Antibiotikatherapie). Im weiteren Verlauf starben 22 % der untersuchten Patienten, wobei in 40 % der Todesfälle (8,7 % aller Patienten) CD als Ursache anzusehen war [3].

Für Österreich wurden 7,5 CDI pro 10.000 Patiententage und 36 pro 10.000 Spitalsaufnahmen gefunden. 92 % der Fälle wurden als Gesundheitssystem-assoziiert eingestuft [3]. Tabelle 1 erläutert kurz die 2010 eingeführte Meldepflicht für CDI-Fälle in Österreich. Betrachtet man die Meldedaten für Österreich zwischen 2009 und 2012, so würde sich daraus ein dramatischer Anstieg der CDI-Fälle ergeben. Dieser ist jedoch mit größter Wahrscheinlichkeit durch ein verstärktes Bewusstsein für CDI und eine damit angestiegene Meldungszahl zu erklären. Zwar ist die Zahl der CDI-Fälle seit den neunziger Jahren des 20. Jahrhunderts wohl tatsächlich angestiegen; eine Auswertung der ICD-10-Diagnosen zeigt jedoch seit 2007 eher ein Plateau oder sogar einen leichten Abfall der gemeldeten Fälle. Für 2012 wurden für Österreich etwas unter 2.500 CDI-Fälle und 214 dadurch bedingte Todesfälle gemeldet.

Tabelle 1: Meldepflicht von CDI in Österreich

Laut derzeitiger Gesetzeslage sind in Österreich schwer verlaufende Fälle von mit C. difficile assoziierten Erkrankungen sowie Todesfälle durch solche Erkrankungen zu melden. Als „schwer“ gilt eine CDI dann, wenn
• eine intensivmedizinische Behandlung notwendig ist,
• wegen Komplikationen wie Darmperforation oder therapierefraktärer Kolitis eine chirurgische Behandlung notwendig ist,
• ein letaler Ausgang vorliegt, und zwar auch dann, wenn er nur in indirektem kausalen Zusammenhang mit der CDI steht.

Quelle: [4]

Die Annahme, dass vor allem jene Patienten im Krankenhaus eine CDI entwickeln, die zuvor bereits asymptomatische CD-Carrier waren, ist falsch – es konnte gezeigt werden, dass asymptomatische Träger toxigener CD-Stämme ein signifikant geringeres Risiko für die Entwicklung einer CDI aufweisen [5]. Die meisten Infektionen mit C. difficile finden also erst im Krankenhaus statt.

Weiteren Aufschluss über Häufigkeit und Ribotyp-Verteilung von CDI in Österreich gibt eine rezente österreichische Studie, an der neun Krankenhäuser in Wien und je eines aus jedem anderen Bundesland teilnahmen [6]. 171 Patienten nahmen teil, davon 69 % Frauen. Das mittlere Alter lag bei 76 Jahren; 74 % waren 65 Jahre oder älter. 89 % hatten eine primäre CDI-Episode, 11 % ein Rezidiv. Bei 3,5 % der Patienten bestand eine pseudomembranöse Kolitis, bei 0,6 % ein toxisches Megakolon und bei 1,8 % ein Ileus. 4,7 % benötigten einen Intensivaufenthalt, 1,2 % eine chirurgische Intervention. 73 % der Fälle waren Gesundheitssystem-assoziiert, 20 % ambulant akquiriert, bei 7 % war der Akquisitionsmodus nicht zu erheben.

Ein wesentliches Ergebnis dieser Studie bestand jedoch darin, dass C. difficile Ribotyp (RT) 027 (auch als NAP1-Stamm bezeichnet) der häufigste erhobene Stamm war (19,9 %), gefolgt von den Ribotypen 014 (15,8 %), 053 (10,5 %) und 078 (5,3 %). Allerdings wurde RT 027 nur in Wien, Niederösterreich und dem Burgendland gefunden. Es handelt sich hier um eine klassische, nosokomial bedingte Ausbruchssituation. Der gefundene RT 027 war zu 100 % gegen Moxifloxacin resistent. Die Studie zeigte auch, dass 85 % RT-027-Isolate Gesundheitssystem-assoziiert waren, jedoch nur 70 % der restlichen Isolate – ein klarer Hinweis darauf, dass zurzeit der RT-027-Klon in Ostösterreich in besonderem Ausmaß nosokomial übertragen wird [6]. Dennoch ist nicht zu leugnen, dass es einen gewissen Anteil von ambulant erworbenen CDI-Fällen gibt.

Eine andere österreichische Studie errechnete eine Gesamtzahl von im Krankenhaus akquirierten CDI-Fällen von knapp über 7.000 und gab darauf basierend eine Einschätzung von ca. 1.200 Todesfällen ab [7].

Es gibt auch gewisse Hinweise auf ein tierisches CD-Reservoir im Rahmen der Tierzucht, z. B. bei Schweinen [8]. Dies dürfte aber derzeit in Österreich eine untergeordnete Rolle spielen. In diesem Zusammenhang soll die Wichtigkeit von Surveillance-Systemen in Krankenhäusern betont werden.

2. Pathogenese und Krankheitsverlauf

Risikofaktoren für das Auftreten einer CDI sind Antibiotika, wobei in der Praxis nahezu alle Substanzklassen infrage kommen. Darüber hinaus können aber auch Chemotherapeutika wie Doxorubicin, Cisplatin, Cyclophosphamid, Fluorouracil oder Chlorambucil sowie auch Methotrexat eine CDI auslösen. Weitere Risikofaktoren sind Krankenhausaufenthalt, Alter über 50 Jahren, Gabe von Protonenpumpenhemmern (PPI) [9], nicht jedoch von H2-Blockern, gastrointestinale Endoskopien, nasogastrale bzw. PEG-Sonden [10]. Es konnte gezeigt werden, dass im Prinzip bereits eine einzige Dosis eines Antibiotikums (wie sie z. B. nicht selten prä- bzw. intraoperativ verabreicht wird) genügt, um eine CDI auszulösen [11].

Tabelle 2 zeigt das Risiko für die Entwicklung einer CDI in Abhängigkeit von der Antibiotikaklasse und der Dauer der Verabreichung. Es ist darauf hinzuweisen, dass einzelne Antibiotika(klassen), vor allem Tetrazykline und Cotrimoxazol, mit keinem erhöhten CDI-Risiko verbunden sind.

Tabelle 2: CDI-Risiko in Abhängigkeit von der Antibiotikaklasse und der Verabreichungsdauer

Antibiotikaklasse Korrigierte Hazard-Ratios (95 %-Konfidenzintervall) nach Therapiedauer
1–3 Tage 4–6 Tage ≥ 7 Tage
Fluorchinolone 2,42 (1,62–3,62) 2,99 (2,06–4,35) 4,33 (3,21–5,84)
Cephalosporine I 1,07 (0,66–1,75) 2,61 (1,28–5,31) 3,14 (1,98–4,98)
Cefuroxim und orale Cephalosporine II 1,20 (0,73–1,98) 1,80 (1,17–2,76) 1,80 (1,20–2,69)
Cephalosporine III 1,41 (0,94–2,10) 1,53 (0,93–2,53) 1,75 (1,08–2,83)
Makrolide 1,38 (0,80–2,40) 1,62 (0,88–2,97) 2,09 (1,12–3,90)
Clindamycin 1,15 (0,47–2,83) 2,35 (0,86–6,43) 2,38 (1,15–4,93)
Intravenöses Betalaktam mit Betalactamaseinhibitor 1,75 (0,96–3,18) 1,98 (1,13–3,50) 1,82 (1,15–2,88)

Quelle: [12]

In-vitro-Studien zeigen eine unterschiedliche Beeinflussung des Wachstums von C. difficile durch unterschiedliche Antibiotika, die den Erreger nicht in ihrem Wirkspektrum haben [13].

C. difficile ist ein ubiquitär vorkommendes, grampositives, sporenbildendes, anaerobes Bakterium, das auf fäkooralem Weg verbreitet wird. Die Sporen dieses Erregers können im Krankenhaus monatelang überleben. Oral aufgenommen, proliferiert C. difficile dann, wenn die normale Kolonflora gestört ist (Risikofaktoren s. oben).

Für die Entstehung und den Schweregrad der CDI spielt nicht die Besiedelung des Kolons mit C. difficile per se, sondern vor allem die Toxinbildung (Toxin A und B) eine entscheidende Rolle [14,15]. Bestimmte besonders virulente Stämme von CD, wie der RT 027, produzieren zusätzlich zu Toxin A und B ein sogenanntes binäres Toxin und sind außerdem durch eine Deletion in einem Repressorgen der Toxinproduktion imstande, wesentlich höhere Mengen an Toxinen zu bilden als andere Stämme [16]. Epidemische Ausbrüche von CDI mit solchen Stämmen können, wie z. B. 2003 in Quebec, Kanada, zu hohen Letalitätsraten von bis zu 14 % (bei sehr alten Patienten) führen [17].

Die von CD verursachten Krankheitsbilder reichen von der asymptomatischen Infektion über Diarrhoe ohne Kolitis, Kolitis mit oder ohne Diarrhoe (mit diffusem Erythem und Entzündung) bis hin zu den schwersten CDI-Manifestationen: der pseudomembranösen Kolitis (etwa 3,5 % der Fälle [7]) und dem toxischen Megakolon.

Einer der für den Krankheitsverlauf nach Infektion mit CD bestimmenden Faktoren ist das Ausmaß der Bildung von IgG-Antikörpern gegen CD-Toxin A. Personen, die viele Antikörper bilden, haben eine wesentlich höhere Wahrscheinlichkeit, entweder asymptomatische Carrier zu werden oder einen milden Krankheitsverlauf zu entwickeln [5,14,18,19]. Abb. 1 zeigt ein Schema der CDI-Pathogenese.

Abbildung 1: Pathogenese der CDI

Quelle: adaptiert nach [18]

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Zur Verhinderung einer CDI bei Antibiotikatherapie wurden in etlichen Studien diverse Probiotika untersucht. Die Datenlage dazu ist recht heterogen, eine große Multicenterstudie bei älteren Patienten konnte zuletzt keine signifikante Reduktion der CDI bei Gabe eines Multispezies-Probiotikums zeigen [20]. Im Gegensatz dazu wurde in einer rezenten Metaanalyse, die 23 Studien mit mehr als 2.000 Patienten berücksichtigte, eine Reduktion der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoe um ca. 60 % bei Patienten mit Antibiotikatherapie nachgewiesen [21].

3. Diagnostik

3.1 Mikrobiologische Diagnostik

Eigentlich sollten nur dünne bzw. flüssige Stühle (Bristol-Stuhlformen-Skala 5–7 [22]) auf CD untersucht werden, was jedoch in der Praxis oft auf Schwierigkeiten stößt. Eine Stuhlprobe genügt in der Regel – bei begründetem klinischem Verdacht und negativem Erstbefund kann jedoch das Einschicken von zwei weiteren Stuhlproben gerechtfertigt sein. Die vorhandenen CD-Testsysteme lassen sich in drei Gruppen einteilen:

  • Tests auf Produkte von CD (Glutamatdehydrogenase [GDH], Fettsäuren, Toxine A und B)
  • Kulturelle Methoden zur Detektion toxinbildender CD-Stämme (sogenannte toxigene Kultur)
  • Tests auf CD-Gene (PCR für 16S-DNA, Toxingene, GDH-Gene)

Als Referenzstandards gelten zwei Verfahren: einerseits der Zell-kultur-Zytotoxizitäts-Assay (CCA), andererseits die toxigene Kultur. Tabelle 3 stellt diese beiden Verfahren einander gegenüber.

Tabelle 3: Referenzverfahren in der CD-Diagnostik

Zytotoxizitätstests Toxigene Kultur
Nachweis von freiem Toxin im Stuhl Nachweis von C. difficile mit Tähigkeit, Toxin zu produzieren
Aufwändige Durchführung Nachweis der Toxizität mit Toxin-EIA oder Zytoxozitätstest
≥ 48 h ≥ 48 h

Quelle: A. Grisold

Beide Referenzverfahren haben den Nachteil, länger als 48 Stunden zu dauern. Sie wurden daher in der Praxis weitgehend verlassen, dienen jedoch in Studien weiterhin als Vergleichs­standard, um neue, schnellere Testverfahren zu evaluieren [23]. Solche Testverfahren sind

  • Toxin-Enzym-Immuno-Assays (EIA),
  • GDH-EIA und
  • PCR

Zu den Toxin-EIA ist zu sagen, dass sie auf jeden Fall CD-Toxin B detektieren müssen, da auch Stämme, die kein Toxin A, wohl aber Toxin B exprimieren, pathogen sind.

GDH-EIA weisen alle Stämme von C. difficile nach, weiters auch verwandte Erreger wie C. sporogenes – mit GDH-EIA erfolgt somit ausschließlich ein unspezifischer Erreger-, aber kein Toxinnachweis.

PCR-Verfahren weisen die Gene für das jeweilige Toxin (TcdA bzw. TcdB) oder auch für Toxin-Regulationsproteine nach. Während EIA-Tests keineidealen Sensitivitäten und Spezifitäten aufweisen [24], schneiden molekulare Verfahren, welche die Gensequenzen für Toxin A und / oder Toxin B nachweisen, besser ab. Im Vergleich zur toxigenen Kultur fanden sich für drei molekulare Assays Sensitivitäten zwischen 87 % und 98 % und Spezifitäten zwischen 98 % und 100 % [25,26].

In Anbetracht der Prävalenz von CDI und aufgrund der daraus resultierenden nicht idealen positiven und negativen Vorhersagewerte der zur Verfügung stehenden Verfahren sollte laut geltenden ESCMID-Empfehlungen in der CD-Diagnostik ein zweistufiges Verfahren angewandt werden [33]. Ein einheitlicher Goldstandard fehlt allerdings. Der erste durchgeführte Test sollte eine hohe Sensitivität (d. h. einen hohen negativen Vorhersagewert) aufweisen, um eine CDI mit möglichst großer Wahrscheinlichkeit ausschließen zu können [23]. Dies kann laut ESCMID-Empfehlungen ein EIA auf GDH oder die Toxine A und B oder eine Realtime-PCR auf TcdB sein [33]. Ist dieser Test negativ, so kann wegen des hohen negativen Vorhersagewerts eine CDI ausgeschlossen werden. Ist er positiv, so wird – je nachdem, welcher Ersttest gemacht wurde – zur Bestätigung ein EIA auf GDH, ein EIA auf Toxin A und B, eine Realtime-PCR auf TcdB oder ein Zytotoxizitätstest durchgeführt [24].

Für den Fall, dass – z. B. mittels GDH-EIA – CD im Stuhl nachgewiesen wird, jedoch keine CD-Toxine detektierbar sind, sollte bei dringendem klinischem Verdacht eine CDI-Therapie erfolgen, da auch bei einem negativen Vorhersagewert von z. B. 97&haitrsp;% immerhin drei von 100 symptomatischen Patienten falsch negative CD-Befunde haben.

Wesentlich ist jedoch, dass der Nachweis eines toxinbildenden CD-Stammes im Stuhl bei fehlender klinischer Symptomatik keine Indikation für eine CD-Therapie bzw. für das Absetzen einer laufenden Antibiotikatherapie mit anderer Indikation bedeutet.

Mikrobiologische Nachuntersuchungen, um den Therapieerfolg zu kontrollieren, sind nicht indiziert. Auch als Parameter für die Aufhebung einer Patientenisolierung ist eine mikrobiologische Stuhluntersuchung nicht geeignet.

Ein „automatisches Bestimmen“ von CD im Stuhl bei „allgemein gehaltenen“ Zuweisungen ist in den mikrobiologischen Labors nicht üblich bzw. im Krankenhaus schon aus verrechnungstechnischen Gründen nicht möglich. Eine Untersuchung auf C. difficile muss daher dezidiert auf dem Anforderungsschein angefordert werden. Ab einer Liegedauer von fünf bis sechs Tagen ist bei Neuauftreten einer Diarrhoe die Wahrscheinlichkeit für eine CDI sehr hoch – daher sollte in solchen Fällen (sofern kein Ausbruch vorliegt) primär auf CD untersucht werden.

3.2 Klinische Diagnostik

Laut WHO ist Diarrhoe definiert als verminderte Stuhlkonsistenz durch vermehrte Flüssigkeit im Stuhl beziehungsweise durch erhöhte Stuhlfrequenz (≥ 3 Stuhlgänge pro Tag) und erhöhtes Stuhlgewicht (≥ 200 g / Tag) [27]. Eine genauere Differenzierung der Stuhlkonsistenz ist z. B. mittels der schon erwähnten Bristol-Stuhlformen-Skala [22] möglich. Es werden jedoch in klinischen Studien immer wieder unterschiedliche Diarrhoe-Definitionen verwendet.

Tabelle 4 stellt die Charakteristika von drei unterschiedlichen Formen der Diarrhoe bei Antibiotikatherapie gegenüber: der CDI, der funktionellen, durch Antibiotika bedingten Diarrhoe und der seltenen, durch Klebsiella oxytoca bedingten Antibiotika-assoziierten hämorrhagischen Kolitis (AAHC).

Tabelle 4: Differentialdiagnose der CDI

  Funktionelle, Antibiotika-assoziierte Diarrhoe     CDI Antibiotika-assozierte hämorrhagische Kolitis
Häufige auslösende Antibiotika Amoxycillin / Clavulansäure
Erythromycin
Clindamycin
Breitbandpenicilline
Cephalosporine
Gyrasehemmer der 3. und 4. Generation
Penicillinderivate
Typische Patienten Alle Ältere, hospitalisierte, multimorbide und immunsupprimierte Patienten; zunehmend auch junge, ambulante Patienten Junge, ambulante Patienten
Typische Symptome Milde Durchfälle mit weichem Stuhl, meist in den ersten 24 Stunden nach AB-Einnahme Massive Durchfälle, meist ohne sichtbare Blutbeimengungen Blutige Durchfälle, krampfartige Bauchschmerzen
Labor Keine Erhöhung der Entzündungsparameter Leukozytose, CRP-Erhöhung, reduziertes Serumalbumin, Leukozyten oder Calprotectin im Stuhl erhöht Leukozytose, CRP-Erhöhung (oft nur gering)
Endoskopischer Aspekt Unauffällig Entzündung meist im Rektum mit kontinuierlichem Befall bis zur Pankolitis; makroskopisch Pseudo­membranen oder unspezifische Kolitis Entzündung meist im rechten Kolon, segmentaler Befall mit Schleim­haut­ödem, Hämorrhagien, ev. längliche Ulzera
Ursache Alteration des intestinalen Mikrobioms mit osmotischer Diarrhoe; prokinetischer Effekt von Antibiotika Clostridium difficile – Produktion von Toxin A und / oder Toxin B Klebsiella oxytoca – Produktion eines Zytotoxins
Diagnose Klinisch; Tests auf CD negativ siehe Punkt 3.1 Endoskopisch;
Stuhlkultur auf K. oxytoca

Quelle: adaptiert nach [28]

Eine rein klinische Unterscheidung einer CDI von anderen Formen der Diarrhoe ist ohne Zusatzuntersuchungen kaum möglich. So hat sich etwa die immer wieder geäußerte Behauptung, CDI-Stuhl sei anhand des Geruchs zu erkennen, in einer Studie als haltlos erwiesen [29].

Von therapeutischer Relevanz ist die Unterscheidung zwischen schweren und nicht schweren Verlaufsformen der CDI. Allerdings herrscht über die dafür heranzuziehenden Kriterien international keine völlige Einigkeit [17,30]. So wurden für manche Studien sogar eigene Definitionen der schweren CDI erstellt [31]. Dies gilt übrigens auch für die Zulassungsstudien mit Fidaxomicin [32]. Tabelle 5 fasst mögliche Parameter zusammen (s. aber Punkt 4.1).

Tabelle 5: Mögliche Kriterien für eine schwere CDI

Parameter oder Bedingung Werte oder Befunde
Leukozyten > 20.000 (> 15.000) G / l
Serumlaktat > 2 mmol / l
Serumalbumin < 2,5 mg / dl
Serumkreatinin Anstieg > 50 % gegenüber dem Ausgangswert
Stuhlfrequenz > 10 / Tag
Körpertempertur > 38,3 °C
Alter > 65 (> 60) Jahre
Endoskopie Pseudomembranöse Kolitis
Bildgebende Diagnostik Toxisches Megakolon
Ileus
Aszites
Pneumatosis coli
Kolonperforation
Fehlendes Therapieansprechen > 48 h
Begleit- oder Vortherapien Immunsuppressiva (inkl. Steroide) oder Chemotherapie
Vorerkrankungen Schwere Grunderkrankungen, insbesondere Malignome
Klinische Zeichen einer schweren Infektion Hypotonie / Schock / SIRS*
Organversagen
Notwendigkeit einer Vasopressortherapie
Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Therapie
* Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom

Quelle: adaptiert nach [28]

An Zusatzuntersuchungen (sofern überhaupt indiziert) ist an erster Stelle die Kolonoskopie zu nennen, die bereits morphologisch Hinweise auf unterschiedliche Ätiologien gibt und z. B. die direkte Diagnose einer pseudomembranösen Kolitis erlaubt (s. auch Tabelle 4). Bildgebende Verfahren wie z. B. die Computertomographie kommen vor allem bei Verdacht auf toxisches Megakolon, d.&ha5rs*;h. bei schwerer CDI vor möglicher Operation, zum Einsatz. Schließlich sei noch darauf verwiesen, dass es vereinzelt auch schwere Verlaufsformen einer CDI ohne Diarrhoe gibt. Bei intensivpflichtigen Patienten mit Sepsis unklarer Genese sollte die CDI daher auch bei Fehlen einer Diarrhoe in die Differenzialdiagnose einbezogen werden [2].

4. Therapie

4.1 Medikamentöse Therapie

4.1.1 Erstlinientherapie

Zunächst ist eine Unterscheidung zwischen schwerer und nicht schwerer CDI zu treffen. Für die Praxis erscheint es sinnvoll, die Kriterien aus dem Update der ESCMID-Therapieleitlinien 2014 zu übernehmen [33]. Diese lauten:

„Eine schwere oder lebensbedrohliche CDI ist definiert als CDI-Episode mit einem oder mehreren spezifischen Zeichen und Symptomen von schwerer Kolitis oder einem komplizierten Krankheitsverlauf mit signifikanten systemischen Toxinwirkungen und Schock, der zu einer Intensivtherapie, einer Kolektomie oder zum Tod führt.“

Hinweiszeichen auf einen schweren Krankheitsverlauf (und damit prognostisch ungünstige Parameter) können die folgenden Laborwerte sein (sofern sie nicht anderweitig erklärbar sind):

  1. Leukozytose (> 15 x 109 / l)
  2. Reduziertes Serumalbumin (< 30 g / l)
  3. Anstieg des Serumkreatinins (≥ 1,5 mg / dl oder ≥ 1,5 x prämorbider Ausgangswert)

Diese Laborwerte sollten am selben Tag wie die Stuhluntersuchung bestimmt werden. Das Lebensalter und / oder eine chronische Erkrankung (z. B. Malignom) alleine reichen zur Definition eines schweren CDI-Krankheitsverlaufes nicht aus. Mittel der ersten Wahl für die nicht schwere CDI ist Metronidazol p.o. 3 x 500 mg für zehn Tage. (Die Zuordnung der Freinamen zu den Handelsnamen findet sich in Tabelle 6). Als Alternative, wenn Metronidazol nicht gegeben werden kann (z. B. Unverträglichkeit, Schwangerschaft), stehen Fidaxomicin p.o. 2 x 200 mg, Teicoplanin 2 x 100–200 mg und Vancomycin p.o. 4 x 125–250 mg, jeweils für zehn Tage, zur Verfügung.

Tabelle 6: Frei- und Handelsnamen der (therapeutisch) erwähnten Antibiotika

Freiname Handelsname(n)
Fidaxomicin Dificlir®
Metronidazol verschiedene Hersteller
Rifaximin Colidimin®
Teicoplanin Targocid®
Tigecyclin Tygacil®
Vancomycin verschiedene Hersteller

Quelle: Austria Codex Fachinformation, Stand Dezember 2013

Eine besondere Gruppe stellen jene Patienten dar, bei denen ein erhöhtes Risiko für ein CDI-Rezidiv besteht. Prognostische Marker für ein erhöhtes Rezidivrisiko, die nach Meinung der Autoren ein anderes Vorgehen als oben beschrieben rechtfertigen, sind die Fortsetzung einer systemisch wirksamen Antibiotikatherapie nach CDI-Diagnose bzw. -behandlung und CDI in der Anamnese [33]. Im Gegensatz dazu erscheinen die anderen, ebenfalls in der ESCMID-Leitlinie 2014 genannten prognostischen Faktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko, nämlich das Alter über 65 Jahren und die Einnahme von Protonenpumpenhemmern (PPI), von geringerer Bedeutung zu sein [33]. Dennoch sollte bei jedem CDI-Patienten, der einen PPI erhält, die Indikation für diesen kritisch überprüft werden. Für diese Patientengruppe kommt entweder Vancomycin p.o. 4 x2 x 100–200 mg oder Fidaxomicin p.o. 2 x 200 mg, jeweils durch zehn Tage, infrage.

Bei schwerer CDI ist Vancomycin p.o. 4 x 250–500 mg erste Wahl. Für Teicoplanin gibt es in dieser Indikation keine ausreichenden Daten, ebenso für Fidaxomicin, obgleich die rezente ESCMID-Guideline eine B-I-Empfehlung dafür abgibt.

Eine Kombinationstherapie Vancomycin / Metronidazol bringt bei schwerer CDI bezüglich der Endpunkte Heilungsrate, mediane Zeit bis zur Heilung, Relapserate und Auftreten weiterer Komplikationen keinen Vorteil gegenüber einer Vancomycin-Monotherapie [34].

Wenn eine orale Therapie nicht möglich ist, kann bei nicht schwerer CDI Metronidazol durch 10–14 Tage i.v. in einer Dosis von 3 x 500 mg gegeben werden. Bei schwerer CDI kann zusätzlich zur Metronidazol-Therapie Vancomycin als intrakolonischer Einlauf (4 x 500 mg jeweils in 100 ml NaCl) verabreicht werden. Als wenig erprobte „Last-line“-Therapie (lediglich ein Fallbericht mit vier Patienten) kommt Tigecyclin i.v. in einer Dosis von 2 x 50 mg täglich infrage [35].

Eine Therapie einer CD-Infektion mit Rifaximin kann aufgrund der schwachen Datenlage nicht empfohlen werden.

4.1.2 Rezidivprophylaxe

Bis zu ca. 20 % der Patienten entwickeln nach einer CDI-Erstepisode ein Rezidiv. Dieses ist definiert als neuerliches Auftreten einer CDI innerhalb von acht Wochen nach einer vorherigen CDI-Episode [33]. Besonders virulente Stämme wie CD RT 027 haben eine höhere Rezidivrate, was jedoch ohne klinische Relevanz bleibt, da der Ribotyp meist nicht bekannt ist. Es kann sich beim CDI-Rezidiv sowohl um eine Persistenz desselben Stammes handeln (mittlere Zeit bis zum Rezidiv ca. zwei Wochen) oder um eine Neuinfektion (mittlere Zeit bis zum Rezidiv ca. sechs Wochen). Zu Risikofaktoren für eine erhöhte Rezidivrate siehe Punkt 4.1. Resistenzen scheinen beim Entstehen von Rezidiven kaum eine Rolle zu spielen. Metronidazol und Vancomycin haben etwa die gleiche Rezidivrate [31]. Für Fidaxomicin ist eine niedrigere Rezidivrate beschrieben als für Vancomycin, dies gilt jedoch nicht für den RT 027 [32,36].

Ein erstes Rezidiv kann mit derselben Substanz therapiert werden, die bereits bei der Primärtherapie verwendet wurde. Ab dem zweiten Rezidiv wird aufgrund des Nebenwirkungsspektrums (periphere Neuropathie, kumulative Neurotoxizität) von der Verwendung von Metronidazol abgeraten. Eine Therapiemöglichkeit ist die ausschleichende Gabe („tapered pulse“) von Vancomycin (Schema s. Tabelle 7) [37].

Tabelle 7: Medikamentöse Therapieempfehlungen für CDI

Indikation Erste Wahl Zweite Wahl
Nicht schwere CDI Metronidazol p.o. 3 x 500 mg
durch 10 d
Vancomycin p.o. 4 x 125–250 mg
oder Fidaxomicin p.o. 2 x 200 mg
jeweils durch 10 d
Patienten mit nicht schwerer CDI und erhöhtem Rezidivrisiko Vancomycin p.o. 4 x 125–250 mg
oder Teicoplanin p.o. 1 x 100–200 mg
oder Fidaxomicin p.o. 2 x 200 mg
jeweils durch 10 d
Schwere CDI Vancomycin p.o. 4 x 250–500 mg
Wenn orale Therapie nicht möglich
Nicht schwere CDI Metronidazol i.v. 3 x 500 mg
durch 10–14 d
(Dosiserhöhung auf 2 g erwägen)
Schwere CDI Metronidazol wie oben
zusätzlich Vancomycin als Einlauf
(4 x 500 mg jeweils in 100 ml NaCl)
Bei CDI-Rezidiv
Erstrezidiv Metronidazol
Vancomycin
Teicoplanin
Fidaxomicin
(Ersttherapie kann wiederholt werden)
Zweitrezidiv „tapered-pulsed“ Vancomycin
(Vancomycin ausschleichend p.o.)
1. Woche – 4 x 125 mg / Tag
2. Woche – 3 x 125 mg / Tag
3. Woche – 2 x 125 mg / Tag
4.–5. Woche – 1 x 125 mg alle 2 d
6.–7. Woche – 1 x 125 mg alle 3 d
[40]
Fidaxomicin

Quelle: Autoren

Eine prophylaktische Rezidivtherapie bei Patienten, die eine CDI hatten und neuerlich eine antimikrobielle Therapie aufgrund einer anderen Infektion benötigen, ist nicht indiziert. Probiotika werden auch zur Verhinderung weiterer Rezidive bei CDI eingesetzt. Die Gabe von Saccharomyces boulardii nach einer Therpie mit Vancomycin (aber nicht mit Metronidazol) konnte das Risiko für ein neuerliches Rezidiv reduzieren [38].

Für andere probiotische Präparate und Synbiotika existieren Fallberichte zur erfolgreichen Behandlung einer rezidivierenden CDI.

Tabelle 7 fasst die medikamentösen Therapieempfehlungen zusammen.

4.2 Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT)

Unter FMT versteht man die Übertragung einer fäkalen Suspension eines gesunden Spenders in den Gastrointestinaltrakt eines Erkrankten. Ziel ist die Wiederherstellung einer normalen Homöostase des Mikrobioms. Kleinere Studien bzw. Fallserien zur FMT bei CDI zeigten Erfolgsraten zwischen 83 und 100 % [41].

Eine Studie mit 70 Patienten mit CDI-Rezidiven, bei denen eine FMT per Kolonoskopie ins Zoekum erfolgte, zeigten nach zwölf Wochen eine Heilungsrate von 100 % in der Gruppe ohne RT 027 (n = 34) und von 89 % bei RT 027 (n = 36). Nach einem Jahr zeigten vier dieser Patienten nach neuerlicher Antibiotikatherapie ein weiteres Rezidiv, wobei zwei nochmals mit FMT und zwei mit Antibiotika behandelt wurden [42]. Langzeitergebnisse aus einer multizentrischen Studie mit 73 Patienten mit Rezidiv-CDI, die eine kolonoskopische FMT erhielten, zeigten eine mittlere Heilungsrate von 91 % nach 17 Monaten, wobei es bei 74 % der Patienten nach maximal drei Tagen, bei 82 % nach maximal fünf Tagen zu einem Sistieren der Diarrhoe kam (und bei weiteren 17 % zu einer Besserung) [43]. Ein systematischer Review von zwölf Studien mit insgesamt 182 Patienten mit rezidivierender CDI zeigte bei kolonoskopischer FMT eine Heilungsrate von 93 % und bei nasogastraler FMT eine Heilungsrate von 85 % [44]. Allerdings war die nasogastrale Gruppe im Durchschnitt älter, und die kolonoskopisch transplantierten Patienten erhielten höhere Stuhlvolumina und eine Lavage als Vorbereitung. Eine Studie, in der bei CDI-Rezidiven die Gabe von Vancomycin (4 x 500 mg) allein, Vancomycin mit Darmlavage und Vancomycin in Kombination mit FMT verglichen wurde, musste nach 43 Patienten aufgrund einer Interimsanalyse abgebrochen werden, da sich mittels Vancomycin plus FMT eine Heilungsrate von bis zu 94 % erzielen ließ, mittels Vancomycin allein nur eine Heilungsrate von 31 % [45]. Die FMT ist nicht gänzlich ohne Nebenwirkungen: Vor allem am Tag der Transplantation kann es zu Aufstoßen, Übelkeit, Bauchkrämpfen und auch Fieber kommen. Es konnte gezeigt werden, dass die Diversität des Mikrobioms, die bei CDI-Patienten stark reduziert ist, durch die FMT wieder auf das Niveau des gesunden Spenders angehoben werden kann [45]. Tabelle 8 zeigt Ausschlusskriterien für Stuhlspender. Der endgültige Stellenwert der FMT bei CDI ist noch nicht geklärt. Derzeit sollte die Indikation daher – nach mehrfachen CDI-Rezidiven trotz adäquater antibiotischer Therapie – individuell gestellt und die Therapie in einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden.

Tabelle 8: Ausschlusskriterien für Stuhlspender

Infektionsrisiko
  • Bekannte Exposition gegenüber HIV oder Hepatitisvirus innerhalb der letzten 12 Monate
  • Sexuelles Hochrisikoverhalten (z. B. sexuelle Kontakte mit HIV- oder Hepatitis-infizierten Personen, homosexuellen Männern oder Prostituierten)
  • Gebrauch illegaler Drogen
  • Tattoo oder Körperpiercing innerhalb der letzten 6 Monate
  • Gefängnisaufenthalt innerhalb der letzten 12 Monate
  • Bestehende, bekannte Infektionskrankheit
  • Risikofaktoren für Creutzfeld-Jakob-Erkrankung (vCJD)
Gastrointestinale Komorbiditäten
  • Entzündiche Darmerkrankungen in der Anamnese
  • Reizdarmsyndrom, idiopathische chronische Obstipation oder Diarrhoe in der Anamnese
  • Gastrointestinales Malignom in der Anamnese
Anderes
  • Antibiotikaeinnahme innerhalb der letzten 90 Tage
  • Rezenter Genuss eines potentiellen Allergens (z. B. Erdnüsse), sofern der Empfänger eine bekannte Allergie dagegen aufweist
  • Systemische Autoimmunerkrankungen, z. B. Multiple Sklerose, Bindegewebserkrankung
  • Chronisches Schmerzsyndrom, z. B. chronisches Müdigkeitssyndrom, Fibromyalgie

Quelle: [46]

5. Hygienemaßnahmen

Es besteht kein Zweifel daran, dass ein Großteil der CDI durch Kontamination von patientennahen Oberflächen mit CD-Sporen entstehen [47,48,49,50].

Der Unterschied zu anderen nosokomialen Erregern besteht darin, dass der Stellenwert der Händedesinfektion bei CD geringer ist, weil die verwendeten Desinfektionslösungen auf alkoholischer Basis nicht sporozid wirken. Umso größer ist der Stellenwert des Händewaschens.

Eine Studie mit 30 CDI-Patienten zeigte, dass die Akquisition von CD-Sporen auf behandschuhten Händen mit gleicher Wahrscheinlichkeit von der Haut des Patienten wie von typischen Umgebungsflächen (Nachtkästchen, Telefon, Bettgeländer etc.) erfolgt [51]. Basis­reinigungs­maßnahmen stellen eine hygienische Grundnotwendigkeit dar und dürfen nicht eingespart werden. Es gibt Beispiele aus anderen Ländern, wo sich die CDI-Rate mittels Investitionen in zusätzliche Reinigungskräfte und eine Schulung des Personals signifikant senken ließ.

Eine der wichtigsten hygienischen Maßnahmen ist die präemptive Isolation des Patienten schon bei CDI-Verdacht - es sollte nicht auf den Befund gewartet werden, da zum Zeitpunkt des Eintreffens der Befunde schon längst eine Sporenverbreitung stattgefunden hat. Dies gilt nicht nur bei Ausbrüchen, sondern in jedem symptomatischen Einzelfall [52,53]. Als Mindeststandard für die Isolation ist zu fordern, dass dem CDI-Patienten ein eigenes WC zur Verfügung steht. Die Isolation sollte zumindest bis 48 h nach Sistieren der Diarrhoe aufrecht bleiben. Weiters sollten häufig berührte Oberflächen täglich desinfiziert werden [52,54]. Zur sporoziden chemischen Wischdesinfektion können chlorbasierte Verfahren (in Österreich allerdings nicht üblich), Aldehyde, Sauerstoffabspalter oder ev. Peressigsäure verwendet werden. Daneben kommen als sporozide Maßnahmen die Desinfektion der Raumluft (z. B. Raumdesinfektion mit UV-Bestrahlung oder Vaporisation von H2O2) und sogenannte selbstdesinfizierende Oberflächen (Kupfer !) infrage. Es konnte gezeigt werden, dass CD-Sporen auf Kupferlegierungen mit mindestens 70 % Kupferanteil innerhalb von 24 bis 48 Stunden komplett absterben, während auf rostfreiem Stahl keine nennenswerte Absterbekinetik zu messen ist [55].

In einer weiteren Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit einem Konzept der regelmäßigen, täglichen Flächendesinfektion die CD-Transmission auch und gerade auf Stationen mit hoher endemischer CD-Belastung erfolgreich reduziert werden kann [56].

Erwähnenswert ist auch, dass eine Auslastung der Bettenkapazität über 80 % ein signifikanter Risikofaktor für CDI ist, da durch den engen räumlichen Kontakt sowohl von Patienten untereinander als auch von Patienten und Personal sowie durch die hohe Arbeitsbelastung des Personals die Übertragung begünstigt wird [57].

Bei der Entlassung aus dem stationären Bereich eines Akut-krankenhauses, z. B. in ein Pflegeheim, sollte mitgeteilt werden, ob es sich um eine symptomatische Situation (in den vergangenen 48 h ist mindestens einmal ungeformter Stuhlgang aufgetreten) oder um einen nicht symptomatischen Zustand nach Clostridium-difficile-Erkrankung handelt.

6. Prävention – Antibiotic Stewardship

Antibiotika sind als Risikofaktor für CDI gut dokumentiert, ebenso wie auch deren häufig inadäquate und falsch indizierte Verwendung. Eine Untersuchung an 246 Patienten mit CDI zeigte, dass 77 % der Probanden mindestens eine unnötige Antibiotikadosis und 26 % ausschließlich unnötige Antibiotika erhalten hatten [58]. Interventionen zum gezielteren Einsatz von Antibiotika durch verbesserte Infektionsdiagnostik [59] sowie Restriktion von Hochrisiko-Antibiotika haben, speziell auch in Ausbruchssituationen, zur Senkung der CDI-Inzidenz geführt [60,61,62]. Bei einem Ausbruch mit RT 027 in Kanada konnte die Situation trotz konsequenter Hygienemaßnahmen erst nach Einschränkung der Verwendung von Hochrisiko-Antibiotika beherrscht werden [63]. Antibiotic-Stewardship-Interventionen können somit einen wichtigen Beitrag zur Kontrolle von CDI leisten.

7. Ökonomische Aspekte

Tabelle 9 fasst die Materialkosten für Hygienemaßnahmen bei CDI zusammen.

Tabelle 9: Beispielhafte Materialkosten für Hygienemaßnahmen bei CDI

Material Preis1 pro Tag
Einheit Tag Fall2
Kittel Personal 1,56 9,35 73,32
Kittel Besucher 0,29 0,57 4,47
Handschuhe 3,33 1,11 8,70
Desinfektionsmittel Flächen / Böden 0,87 1,74 13,65
Desinfektionsmittel Hände 0,73 0,36 2,82
Summen   13,13 102,96
1 Alle Preise in Euro
2 Für die Berechnung der Fallkosten wurde eine durchschnittliche Verweildauer in Isolation von 7,842 Tagen zugrunde gelegt.

Quelle: [64]

Tabelle 10 zeigt die Therapiekosten für bei CDI infrage kommende Antibiotika für eine zehn Tage dauernde Therapie auf Basis des österreichischen Kassen­verkaufs­preises (KVP). Die im Krankenhaus anfallenden Kosten können von den hier angegebenen Kassen­verkaufs­preisen allerdings erheblich abweichen; einerseits wegen unterschiedlicher Einkaufspreise, andererseits auch, weil z. B. Vancomycin-Kapseln in manchen Spitalsapotheken erheblich billiger hergestellt werden können als die fertigen, im Handel erhältlichen Kapseln.

Tabelle 10: Therapiekosten (nur Antibiotika) bei CDI im niedergelassenen Bereich

Wirkstoff Dosierung Kosten für 10 Tage Therapie (KVP) in €
Metronidazol 3 x 500 mg p.o.
1.500 mg i.v.  
18
51
Vancomycin (Enterocaps) 4 x 250 mg p.o. 607
Teicoplanin 2 x 200 mg p.o. 932
Fidaxomicin 2 x 200 mg p.o. 1.590
Anmerkung: zusätzliche Kosten durch Verwurf bei Packungsanbruch sind nicht berücksichtigt. Bei Verfügbarkeit mehrerer Arzneispezialitäten / Produkte zu einem Wirkstoff werden primär kostengünstigere Varianten angezeigt. Angaben gerundet. Stand November 2013

Quelle: [64]

Diese Zahlen verdeutlichen die erheblichen Unterschiede in den Therapiekosten zwischen den verschiedenen Wirkstoffen. Auch die FMT ist mit Kosten verbunden, wobei einerseits das Spenderscreening (siehe Kapitel 4.2) und andererseits die Aufbereitung und Applikation des Spenderstuhls zu nennen sind. Konkrete Zahlen dazu lagen der Arbeitsgruppe bei Erstellung des Konsensuspapiers allerdings nicht vor.

Eine Analyse der Gesamtkosten einer CDI aus der Universitätsklinik Greifswald, Deutschland, ergab Kosten von 5.262,96 € pro CDI-Fall. Davon wurden allein 94,4 % durch die beiden Faktoren „erhöhte Verweildauer im Krankenhaus“ und „Bettensperre während Isolation“ verursacht, Hygienemaßnahmen machten weitere 4,8 % aus. Die Kosten für Arzneimittel (0,43 %) und Labor (0,33 %) waren demgegenüber verschwindend gering [64]. Eine Abschätzung der gesamten volkswirtschaftlichen Kosten der CDI in Österreich ist aufgrund etlicher Einflussgrößen schwierig. Je nach unterschiedlich angenommenen Parametern wie z. B. der geschätzten Anzahl der CDI-Episoden, der möglichen Medikamenten- und der Spitalsausgaben kann man spekulieren, dass die jährlichen Kosten – mit einer enormen Schwankungsbreite und einem großen Unsicherheitsfaktor behaftet – in einer Größenordnung von rund 4 bis 40 Millionen Euro pro Jahr anzusiedeln sein könnten (R. Sauermann, eigene Berechnungen).

Interessenkonflikte

Dieses Projekt wurde durch die Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (zu 93 %) sowie die Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (zu 7 %) ohne jegliches externes Sponsoring durch die Pharmaindustrie finanziert. Alle Autoren haben unentgeltlich an diesem Projekt mitgearbeitet.

  • Florian Thalhammer: In den letzten fünf Jahren wissenschaftliche Kooperationsprojekte (Investigator-initiated Studies, Phase-III-Studien) mit Astellas, Cubist, Merck Sharp Dohme und Pfizer. Vortragstätigkeit zu C.-difficile-Infektion mit und ohne Produktbezug organisiert von Astellas und Sanofi-Aventis.
  • Günter Weiss: Vortragstätigkeit zu C.-difficile-Infektion organisiert von Astellas.
  • Franz Allerberger: In den letzten fünf Jahren zwei europäische wissenschaftliche Kooperationsprojekte (European, multi-centre, prospective bi-annual point prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID), Pan-European Longitudinal Surveillance of Antibiotic Resistance among Prevalent Clostridium difficile Ribotypes operated by the European Study Group on Clostridium difficile (ESGCD)), die von Astellas kofinanziert wurden. Vortragstätigkeit (4 Vorträge) zur Epidemiologie der C.-difficile-Infektion ohne Produktbezug organisiert von Astellas.
  • Petra Apfalter: Mitglied der Arzneimittelkommission des KH der Elisabethinen Linz, General Committee Member der EUCAST, bezahlte Vortragstätigkeiten unter anderem von Astellas, Unter-stützung des IHMT durch Astellas in Bezug auf Fortbildung und Kongresse.
  • Rainer Gattringer: Mitglied der Arzneimittelkommission des KH der Elisabethinen Linz, bezahlte Vortragstätigkeiten für Astellas, Unterstützung durch Astellas in Bezug auf Fortbildung und Kongresse.
  • Reinhold Glehr: keine.
  • Andrea Grisold: In den letzten drei Jahren wissenschaftliche Kooperationsprojekte (Investigator-initiated Research) mit Pfizer. Vortragstätigkeit zu C. difficile mit und ohne Produktbezug organisiert von Astellas. Mitglied der Arzneibuch­kommission des BMG.
  • Markus Hell: In den letzten drei Jahren wissenschaftliche Kooperationsprojekte (Investigator-initiated Studies, Phase-III-IV-Studien) mit Astellas und Cubist-Pharmaceuticals. Vortrags-tätigkeit zu C.-difficile-Infektion mit und ohne Produktbezug organisiert von Astellas.
  • Christoph Högenauer: Vortragstätigkeit zu C.-difficile-Infektion mit und ohne Produktbezug organisiert von Astellas, Gebro Pharma und Institut Allergosan.
  • Robert Krause: In den letzten fünf Jahren wissenschaftliche Kooperationsprojekte (Investigator-initiated Studies) mit Merck Sharp Dohme und Pfizer. Vor tragstätigkeit zu C.-difficile-Infektion mit und ohne Produktbezug organisiert von Astellas.
  • Christian Madl: keine.
  • Markus Peck-Radosavljevic: keine.
  • Wolfgang Petritsch: keine.
  • Robert Sauermann: Die hier eingebrachten Meinungen und Ansichten sind die des Autors. Sie müssen nicht mit der Meinung des Hauptverbandes oder dessen Gremien überein-stimmen. In den letzten fünf Jahren ein wissenschaftliches Kooperationsprojekt mit Unterstützung von Merck Sharp Dohme.
  • Herbert Tilg: keine.
  • Agnes Wechsler-Fördös: Mitglied der Leitarzneimittelkommission des Krankenanstaltenverbundes Wien und der Arzneimittelkommission der Rudolfstiftung, bezahlte Vortragstätigkeit, unter anderem für Astellas, und Unterstützung in Bezug auf Fortbildung und Kongresse.
  • Christoph Wenisch: Vortrags-, Studien oder Beratungstätigkeit: Astellas, Pfizer, Sandoz, Merck Sharp Dohme, Sanofi-Aventis, Roche, AOP, Germania, GSK, Novartis, Grayling, OMV, Leo, Abbott, AstraZeneca, Helicon, Bayer, Jansen, Actavis.

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    Nachdruck mit freundllicher Genehmigung durch Medical Dialogue GmbH, Kottingbrunn
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published online:
17 October 2014

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