¹Sektion für Hygiene und Medizinische Mikro­biologie, Departement für Hygiene, Mikro­biologie und Public Health, Medizinische Universität Innsbruck; ²Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitäts­klinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien; ³3. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim; ⁴Klinik für Kinder- und Jugend­medizin – Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitäts­klinikum Münster; ⁵Klinische Infektiologie / AMS, Klinikum Nürnberg Nord, Nürnberg; ⁶Sektion Infektiologie und Tropen­medizin, Universitäts­klinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz; ⁷Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektions­biologie, Hans-Knöll-Institut, Jena; ⁸Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativ­medizin, Klinikum Ernst von Bergmann, Akademisches Lehrkrankenhaus der Charité, Potsdam; ⁹Medizinische Klinik und Poliklinik II / Infektiologie, Universitäts­klinikum Würzburg; ¹⁰Anästhesiologische Klinik, Universität Heidelberg; ¹¹Klinische Abteilung für Klinische Mikro­biologie, Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikro­biologie, Medizinische Universität Wien

Invasive Pilzinfektionen haben in den letzten Jahren bei hospitalisierten Patienten zugenommen. Dies ist vor allem auf die längere Überlebenszeit und die zunehmende Anzahl immungeschwächter multimorbider Menschen zurückzuführen. Die häufigsten fungalen Pathogene in Europa sind Aspergillus- und Candida-Spezies. In zunehmendem Maße werden aber auch andere Pilze, wie z. B. Mucorales, identifiziert. Die Therapie von Pilzinfektionen ist komplex, 30 – 40 % sprechen nicht auf eine primäre Therapie an [1, 2, 3, 4, 5].

Derzeit fehlen klare und einheitliche Definitionen eines Therapie­versagens für den klinischen Alltag. In Studien werden die Begriffe „Nonresponder“ und „Durchbruch­infektion“ unterschiedlich definiert, die Bewertung ergibt sich jedoch meist aus dem Vorliegen von Krankheits­symptomen und einem Erreger­nachweis (siehe Tabelle 1). Der Zeitpunkt der Beurteilung eines Therapie­versagens variiert hierbei am meisten [6].

Das vorliegende konsensuelle Experten-Statement versucht, die zugrunde liegenden Faktoren und Ursachen, diagnostische und therapeutische Maßnahmen sowie mögliche Definitionen zum Therapie­versagen („Nonresponder“ und „Durchbruch­infektion“) zusammen­zufassen. Es soll ein praktischer Leitfaden für den klinischen Alltag sein.

Tabelle 1: Definitonen Kriterien für ein antifungales Therapie­versagen bei invasiver Candidiasis Unveränderter Infektionsstatus Überleben und minimale oder keine Rück­entwicklung der zuschreibbaren Symptome und Krankheits­zeichen plus anhaltende Candida-Isolierung in der Blutkultur oder aus anderen sterilen Körper­höhlen oder Stabilisierung der radiologischen oder sonographischen Zeichen, wenn keine weitere Kultur möglich ist Fortschreiten der Pilzerkrankung Anhaltende Candida-Isolierung in der Blutkultur oder aus anderen sterilen Körper­höhlen plus Zunahme der klinischen Symptome oder Krankheits­anzeichen (z. B. septischer Schock) oder radiologischer oder sonographischer Nachweis neuer oder zunehmender Läsionen plus klinische Verschlechterung Tod des Patienten Tod während des vorher festgelegten Beobachtungs­zeitraums, unabhängig von der Ursache Kriterien für ein antifungales Therapie­versagen bei invasiven Fadenpilz­infektionen Unveränderter Infektionsstatus Überleben und minimale oder keine Rückentwicklung der zuschreibbaren Symptome und Krankheits­zeichen plus radiologische Stabilisierung (definiert als eine Reduktion des Läsionsradius um 0 – 25 %) oder anhaltende Isolierung von Schimmel­pilzen oder histologischer Nachweis von invasiven Hyphen Fortschreiten der Pilzerkrankung Zunahme der klinischen Symptome oder Krankheits­zeichen plus neue Infektions­herde oder radiologische Zunahme bekannter Herde oder anhaltende Isolierung von Schimmelpilzen Tod des Patienten Tod während des vorher festgelegten Beobachtungs­zeitraums, unabhängig von der Ursache Quelle: [6]

1. Definitionen

Stringente und allgemein akzeptierte Definitionen der Begriffe „Nonresponder“ sowie „Durchbruch­infektion“ bei invasiven Pilzinfektionen („Invasive Fungal Infections“ – IFI) fehlen.

Nonresponse oder Nonresponder und Therapie­versager

Es lässt sich argumentieren, dass ein Nichtansprechen sowohl einer „stable disease“ als auch einer Progression entsprechen könnte. Segal hat 2009 für invasive Aspergillosen (IA) die „stable disease“ definiert als „Überleben ohne oder nur mit geringer Verbesserung der zugehörigen Symptome und Zeichen der Erkrankung, plus radiologische Stabilisierung; letztere ist definiert als 0 – 25 % Reduktion des Durchmessers der Läsion oder persistierende Isolierbarkeit von Schimmelpilzen oder histologisches Vorhandensein invasiver Hyphen in infiziertem Gewebe“ [7].

Progression definiert er als „Verschlechterung klinischer Symptome oder Krankheits­zeichen, plus neue Krankheits­herde oder radiologische Verschlechterung präexistenter Läsionen, oder persistierende Isolierbarkeit von Schimmelpilzen aus infizierten Lokalisationen“ [7].

Diese Definitionen wurden allerdings für den Gebrauch in klinischen Studien erstellt. Weiters ist zu beachten, dass diese Definitionen auch eine minimale Beobachtungszeit von sechs Wochen (und als sekundären Endpunkt eine weitere Evaluierung nach zwölf Wochen) beinhalten [7].

Bei der radiologischen Diagnostik von IA bei neutropenischen Patienten ist als Caveat anzuführen, dass der CT-Befund im Zuge der Neutrophilen-Rekonstitution zunächst progredient und erst nach einigen Tagen regredient werden kann [8]. In anderen Studien gelten zum Teil auch andere Kriterien [5].

Als Indikation für eine Salvage-Therapie wurde in Phase-II-Studien Nicht­ansprechen über mindestens sieben Tage oder Unverträglichkeit einer konventionellen Therapie definiert [9, 10].

Kriterien für ein Therapie­versagen bei invasiver Candidiasis und Fadenpilz­infektion finden sich in Tabelle 1.

Bei einer Durchbruch­infektion kann ein Pilznachweis unter einer antimykotischen Prophylaxe, empirischen, präemptiven oder gezielten antimykotischen Therapie erfolgen. Für Durchbruch­infektionen sowie Therapie­versager kann es eine Reihe von Gründen geben; neben der Entwicklung einer Resistenz gegen Antimykotika können zu niedrige Wirkspiegel, das Nichterreichen eines klinisch relevanten Kompartiments oder eine zu kurze Therapie­dauer verantwortlich sein. Es kann sich aber auch um ein Compliance-Problem handeln. Weiters könnte eine Pilz­infektion schon vor Beginn der antimykotischen Intervention bestanden haben, oder die Diagnose ist falsch bzw. es wird mit dem ungeeigneten Medikament behandelt. Schließlich können Koinfektionen mit anderen Erregern eine Rolle spielen. In verschiedenen Studien findet sich eine Reihe unterschiedlicher Definitionen für eine Durchbruch­infektion [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17].

Therapie­versagen und Durchbruch­infektion können als ein anhaltend unveränderter Infektions­status, als ein Fortschreiten der invasiven Mykose oder als Tod des Patienten definiert werden. Der Verdacht auf ein Therapie­versagen liegt vor, wenn ein persistierender Pilz­nachweis und / oder fehlende klinische Verbesserung und / oder gar eine Verschlechterung der Symptome besteht [7, 8, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24], siehe auch Tabelle 1.

Für den klinischen Alltag kann am Beispiel der IA ein Therapie­versagen (Nonresponder und Durchbruch­infektion) wie folgt interpretiert werden:

• Eine refraktäre IA ist definiert als Krankheits­progression und sollte von stabiler Erkrankung differenziert werden [7].
• Das Ansprechen sollte als zusammengesetztes Outcome aus klinischen, radiologischen und mykologischen Kriterien beurteilt werden.
• Zumeist kann zwei Wochen nach Therapiebeginn beurteilt werden, ob ein Therapie­versagen besteht:
  • Patienten mit radiologischem Nichtansprechen [25] und per-sistierend hohem Galactomannan (GM) im Serum haben eine hohe Versagenswahrscheinlichkeit.
  • Andererseits könnten Patienten mit radiologischem / klinischem Versagen ein Immun­rekonstitutions­syndrom haben.
  • Die Beurteilung des Therapie­ansprechens bei GM-negativer Pilzinfektion kann schwieriger sein.
• Eine Durchbruchinfektion (IA) ist definiert als Infektion, die während oder kurz nach einer antimykotischen Therapie mit Anti-Aspergillus-Aktivität auftritt, unabhängig von der Art dieser Therapie (prophylaktisch, empirisch, präemptiv oder Kultur- +/− Histologie-basiert). Die minimale Dauer der Therapie vor Auftreten der IA sollte – abhängig von der Pharmako­kinetik des verwendeten Medikaments – zumindest eine Woche betragen, damit eine Infektion als Durchbruch­infektion bezeichnet werden kann. Der zeitliche Abstand zwischen Beendigung der Therapie und Auftreten der IA kann bis zu einer Woche oder auch mehr betragen, damit die IA noch als Durchbruch­infektion bezeichnet werden kann.

Abbildungen 1a und 1b geben einen Algorithmus bei Verdacht auf Therapie­versagen:

Abbildung 1a: Mögliche zugrunde liegende Faktoren bei Therapie­versagen Quelle: [6] Click on the figure icon to see higher resolution

Abbildung 1b: Möglichkeiten der Therapie­anpassung Quelle: [6] Click on the figure icon to see higher resolution

1. Ist die aktuelle Diagnose einer Pilz­infektion noch korrekt? Bei Unsicherheit soll eine intensive Diagnostik durchgeführt werden. Die Abbildung 2 zeigt wichtige diagnostische Maßnahmen zum Nachweis von invasiven Pilz­erkrankungen.
2. Wurde das richtige Antimykotikum gewählt? Zu beachten ist die Gewebe­gängigkeit einer Substanz und die Frage, ob Resistenzen (intrinsische oder erworbene Resistenz) vorliegen. Liegt eine Schimmel- oder Hefepilz­infektion vor? Ein therapeutisches Drug-Monitoring ist vor allem für Triazole von Bedeutung, worauf auch die rezente ECIL-6-Konferenz hinwies [26].
3. Ist die Therapiedauer adäquat? Internationale Guidelines empfehlen, bei Vorliegen einer invasiven Candida-Infektion eine Therapie­dauer von mindestens 14 Tagen nach der ersten negativen Blutkultur einzuhalten. Bei invasiven Schimmelpilz­infektionen wird ein minimaler Zeitraum von sechs Wochen angegeben.
4. Wie sind die Wirkspiegel des Antimykotikums am Infektionsort? Ist die Dosierung adäquat, kommt es zu Medikamenten­interaktionen oder ist die enterale Absorption unzureichend?
5. Besteht beim Patienten eine anhaltende Immunsuppression? Schreitet die Grundkrankheit fort? Das Vorliegen einer Immun­schwäche kann ein wichtiger Grund für ein Therapie­versagen sein.
6. Besteht ein falscher Verdacht auf ein Therapie­versagen? Mykosen verlaufen unspezifisch, vorliegende Komorbiditäten und Koinfektionen können zu einem falschen Verdacht führen.

Sollten alle oben angeführten Gründe ausgeschlossen oder alle Maßnahmen ausgeschöpft worden sein, empfiehlt es sich, erneut diagnostische Maßnahmen durchzuführen und die primäre Therapie umzustellen.

Abbildung 2: Wichtige allgemeine diagnostische Maßnahmen zum Nachweis invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko Quelle: [27] Click on the figure icon to see higher resolution

2. Häufigkeit von Nonresponse: Real-Life-Daten

Die klinische Bedeutung des Nichtansprechens zeigt sich in der Zusammenschau verschiedener Studien, in denen Posaconazol, Voriconazol, Caspofungin oder Micafungin in unterschiedlichen Patienten­populationen verwendet wurden und in denen die Gesamt­ansprechraten zwischen 35 % und 55 % lagen [9, 10, 28, 29, 30, 31].

Eine Kohortenstudie aus Köln untersuchte die Inzidenz von mykotischen Durchbruch­infektionen (bIFI) bei 250 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und 409 Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzell­transplantation (HSCT); alle diese Patienten erhielten eine antimykotische Prophylaxe mit Posaconazol, Itraconazol oder Micafungin [15].

Bei den AML-Patienten fanden sich in 6,4 % nachgewiesene oder wahrscheinliche bIFI, weiters in 17,6 % mögliche bIFI. Bei HSCT-Patienten lagen diese Raten niedriger: 3,4 % nachgewiesene oder wahrscheinliche, 9,0 % mögliche bIFI [15].

In einer kürzlich publizierten, prospektiven deutschen Multicenter-Studie („SEPIA“) waren fungale Durchbruch­infektionen (bIFI) bei 97 / 3.067 Patienten mit akuten Leukämien (3,6 %) nachweisbar. In der Subgruppe der Patienten mit nachgewiesenen oder wahrscheinlichen IFI lag die bIFI-Rate bei 54,2 % (97 von 179) Patienten.

Bei 54 % der Patienten dieser Subgruppe war von einem Versagen einer antimykotischen Prophylaxe auszugehen, bei allen anderen Patienten vom Versagen einer empirisch oder gezielt erfolgten antimykotischen Therapie [32].

3. Klinische Diagnose

3.1 Hämatologie

Die bei bIFI in der Hämatoonkologie identifizierten fungalen Pathogene sind vielfältig und umfassen überwiegend Candida- und Aspergillus-Spezies (die nicht selten in vitro suszeptibel für das aktuell eingesetzte Antimykotikum sind) sowie Mucorales [33] und andere fungale Pathogene [34].

Zu fordern ist eine rasche und umfassende klinische Abklärung sowie die Kultur- und Empfindlichkeits­diagnostik (ggf. einschließlich molekularer Charakterisierung) aus relevanten klinischen Materialien einschließlich der mikroskopischen Diagnostik, die bildgebende Diagnostik (CT, Sonographie), Biomarker-Diagnostik (wie z. B. Galactomannan in Blut oder BAL, Beta-D-Glukan im Blut, evtl. molekular­biologische Diagnostik) und ggf. Histologie, entsprechend den Leitlinien für die primäre IFI-Diagnostik bei definierten Hochrisiko­populationen (akute Leukämien, allogene HSCT etc.).

Dabei besonders zu berücksichtigen sind die korrekten Definitionen (Nonresponder vs. bIFI), der klinische Verlauf, die allgemeinen sowie auch die lokalen epidemiologischen Daten (im Hinblick auf seltenere fungale Pathogene) und die pharmakologischen Parameter der verwendeten Medikamente (therapeutisches Drug-Monitoring, Compliance, Resorption, Interaktionen etc.).

Insbesondere im Hinblick auf Hefepilzinfektionen ist eine Fokus­diagnostik unerlässlich (hepatolienale Candidiasis, Biofilm­infektionen etc.).

IFI mit mehr als einer Pilzart sind möglich, wie z. B. eine Studie aus der Arbeitsgruppe von Thomas J. Walsh zeigte [34]. Auch die Möglichkeit von Koinfektionen mit nicht fungalen Erregern muss im Auge behalten werden.

3.2 Intensivmedizin

Daten aus den USA zeigten bei mehr als einer halben Million ICU-Patienten eine Candidämie-Inzidenz von 3,9 / 1.000 Aufnahmen und eine 28-Tages-Gesamt­sterblichkeit von 39,2 % [35]. Daten aus Frankreich von fast 250.000 ICU-Patienten zeigen eine sehr ähnliche Inzidenz von Candidämien (3,44 / 1.000 Aufnahmen) und eine Gesamt­sterblichkeit von 52,4 % [36]. Im Jahr 2013 machten Candida-Spezies in der französischen Kohorte 10 % aller positiven Blutkulturen aus.

Auf deutschen ICU sind Candida-Spezies, nach Staphylokokken und Enterokokken, die dritthäufigsten Erreger von nosokomialen Blutstrom­infektionen, wobei Non-albicans-Spezies mit knapp 30 % die höchste Gesamt­sterblichkeit aller auf der ICU gefundenen Erreger von Blutstrom­infektionen aufwiesen [37]. Allerdings verstarben laut der großen Candidämie-Zulassungs­studien noch mindestens 30 % der Betroffenen trotz primär erfolgreicher antimykotischer Behandlung innerhalb der folgenden Wochen.

Wie in Abbildung 1a dargestellt, besteht ein Verdacht auf Therapie­versagen unter anderem dann, wenn der Pilz weiterhin nachgewiesen werden kann, Surrogat­parameter (wie z. B. Galactomannan bei Aspergillose) positiv sind oder keine rückläufige Tendenz zeigen und die klinische Situation des Patienten sich nicht verbessert.

Dann sollte die Diagnostik zunächst darauf fokussieren, festzustellen, ob eine adäquate Fokus­sanierung stattgefunden hat und das richtige Antimykotikum ausreichend lange verabreicht wurde. Parameter wie der Wirkspiegel am Fokus und eine eventuelle Immun­suppression des Patienten sind zu berücksichtigen. Zu beachten ist auch, dass der ICU-Patient multiple pharmako­kinetische Veränderungen aufgrund eines entweder erhöhten oder reduzierten Herzzeit­volumens und verschiedener Grade des Organ­versagens (Nieren, Leber) aufweist [38].

Eine Erweiterung der Blutkultur (BK)-Diagnostik kann die „dritte BK-Flasche“ darstellen, die ein spezielles Medium zur Anzucht von Pilzen enthält, aber nur bei bestimmten Blutkultur-Systemen inkludiert ist [39, 40, 41].

Therapeutisches Drug-Monitoring ist häufig erforderlich (s. Punkt 7). Wenn eine frühe, adäquate antimykotische Therapie (innerhalb von 24 h) und eine Fokus­sanierung (innerhalb von 48 h) gelangen, betrug in einer Studie die Letalität einer Candidämie mit septischem Schock 40 %, gelang beides nicht, nahezu 100 % [42].

3.3 Transplantation

Wichtige Pathogene bei Patienten nach Transplantation (TX) eines soliden Organs (SOT) sind Candida, Aspergillen und seltener Mucorales [43]. Die Wahrscheinlichkeit für bestimmte fungale Erreger hängt auch von der Art des transplantierten Organs ab [44]. In den meisten Fällen führen Candida-Spezies, bei der Lunge sind hingegen Aspergillen am häufigsten [45].

Die lokale Epidemiologie ist zu berücksichtigen. Bisher seltene Erreger werden zunehmend häufiger gesehen. Die Bedeutung der Anamnese und der klinischen Untersuchung sollte nicht unterschätzt werden, da sich daraus wertvolle Hinweise auf das mögliche Erreger­spektrum gewinnen lassen (Freizeit­vorlieben, Haustiere, Urlaubsreisen u. v. m.).

Zu den diagnostischen Möglichkeiten siehe auch Abbildung 2. Generell ist jede verfügbare diagnostische Möglichkeit auszuschöpfen [46].

4. Zweitlinientherapie

Derzeit stehen vier Substanzklassen systemisch wirksamer Antimykotika zur Behandlung systemischer Pilz­infektionen zur Verfügung: Polyene, Azole, Echinocandine und das Pyrimidin­analogon Flucytosin.

Die Differenzialtherapie der invasiven Pilzinfektion orientiert sich an der nachgewiesenen oder vermuteten Pilzspezies und an der klinischen Manifestation. Eine orientierende Therapie bei invasiven Pilz­infektionen ist in der Abbildung 3 dargestellt. Detaillierte Empfehlungen und Evidenz­stärken sind in den spezifischen Leitlinien enthalten.

Abbildung 3: Therapeutische Möglichkeiten bei invasiven Pilzinfektionen Click on the figure icon to see higher resolution

4.1 Hämatoonkologie

Findet sich unter laufender systemischer Antimykotika­therapie eine positive Blutkultur mit einem Hefepilz, kann das Isolat in vitro empfindlich auf die laufende Therapie sein. Dann würde man mögliche Fremdkörper entfernen, ggf. den Medikamenten­spiegel kontrollieren (Vori- und Posaconazol) und – falls dieser zu niedrig ist – die Dosis adaptieren. Ist das Isolat unbekannt bzw. der Spiegel im therapeutischen Bereich, ist es empfehlenswert, auf eine andere Antimykotika­klasse umzustellen [47].

Bei Lungeninfiltraten kann es ‐ je nach Vortherapie – sinnvoll sein, auf ein anderes Azol oder aber auf liposomales Amphotericin B umzustellen [47].

Es muss jedoch festgehalten werden, dass es derzeit für hämatologische Patienten, die unter voll dosierter Azol-, Echinocandin- oder Amphotericin-B-Therapie eine bIFI erleiden, keine evidenzbasierte Empfehlung für die Modifikation der antimykotischen Behandlung gibt.

4.2 Intensivmedizin

Die sogenannte Rescue-Therapie umfasst entweder den Wechsel der Substanz­klasse, die Eskalation innerhalb der verwendeten Antimykotika­klasse (z. B. von Fluconazol auf Voriconazol, Posaconazol oder Isavuconazol), die Erhöhung der Dosis oder schließlich die Durchführung einer Kombinations­therapie (siehe Abbildung 3). Ein Patient unter einer Azol-Therapie sollte bei persistierend nachgewiesener Candidämie auf ein Echinocandin umgestellt werden. Liposomales Amphotericin B und Voriconazol (evtl. auch intravenös appliziertes Posaconazol) stellen Optionen bei einer therapiere­fraktären Candidämie dar. Echinocandine besitzen keine gute Wirksamkeit in schwer zugänglichen Kompartimenten und sind deshalb beispielsweise bei Augen­infektionen oder Meningitis nicht Mittel der ersten Wahl.

Bei einer invasiven Aspergillus-Infektion besteht die Erstlinien­therapie aus Voriconazol [48]. Im Fall eines Therapieversagens sollte ein Wechsel auf liposomales Amphotericin B erfolgen. Resistenz­testungen gewinnen hier immer mehr an Bedeutung und sind bei der Umstellung der Therapie bei vermutetem Therapie­versagen zu beachten. Posaconazol stellt eine weitere Alternative dar, auch wenn bisher noch keine Daten aus einer vergleichenden Therapie­studie bei invasiver Aspergillose vorliegen. In Zukunft wird möglicherweise die Immun­therapie eine zusätzliche therapeutische Option bieten [49].

4.3 Transplantation

Für die Wahl eines geeigneten Antimykotikums sind die nachgewiesene Erreger­spezies, der Schweregrad der Erkrankung, das individuelle Risiko des Patienten, seine Organfunktionen (insbesondere Leber und Nieren), Arzneimittel­unverträglichkeiten und ‑interaktionen, die Vorbehandlungen mit Antimykotika sowie die lokale Resistenz­situation von Bedeutung. Zur Therapie invasiver Mykosen geben z. B. die Leitlinien der Infectious Diseases Society of America detaillierte Empfehlungen [48, 50]. Für die Therapie stehen im Wesentlichen drei Substanz­klassen zur Verfügung: Polyene (Lipid­präparationen), Azole (Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Itraconazol, Isavuconazol) und Echinocandine (Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin). Zur Primär­therapie der invasiven pulmonalen Aspergillose wird Voriconazol, liposomales Amphotericin B oder Isavuconazol [72] empfohlen. Für die Zweitlinien-(Salvage-)​Therapie kommen Caspofungin, Micafungin, Isavuconazol oder Posaconazol infrage [51].

Grundsätzlich haben alle Substanzen eine gute und breite Wirksamkeit gegen Candida-Arten, insbesondere Candida albicans. Einige Nicht-Candida-albicans-Spezies weisen Besonderheiten bezüglich ihrer antimikrobiellen Empfindlichkeit auf, die bei der Substanz­auswahl zu berücksichtigen sind: So ist C. krusei resistent gegenüber Fluconazol, und etwa 50 % aller Stämme von C. glabrata zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Azolen. In vielen Fällen kann nach initialer Verwendung eines Echinocandins ein Step-down zu Fluconazol erfolgen [52].

Die Therapie von seltenen Pilzen (z. B. Mucormyzeten) wird oft durch die primäre Resistenz dieser Pathogene erschwert, und die Palette sicherer Antimykotika ist gering. Zum Einsatz kommen liposomales Amphotericin B, Posaconazol oder Isavuconazol.

4.4 Pädiatrische Aspekte

Durchbruchinfektionen bei Kindern mit malignen Erkrankungen können bei ausgeprägter Abwehrschwäche durch ansonsten sensible Pilzisolate ausgelöst werden. Daneben sind aber auch Infektionen durch primär resistente, seltene Pilzspezies oder auch durch azol­resistenten Aspergillus fumigatus möglich. Die Beurteilung des Therapie­ansprechens und der Notwendigkeit einer Therapie­umstellung ist bei ausgeprägter Abwehr­schwäche schwierig und komplex, insbesondere bei persistierend neutropenischen Patienten.

Eine jüngere Studie aus Taiwan zeigte, dass Durchbruch-Candidämien bei pädiatrischen Patienten dort zum größten Teil (fast 80 %) von Non-albicans-Spezies verursacht und mit höherer Morbidität sowie höheren Raten an zurechenbarer Mortalität verknüpft waren. Unabhängige Risiko­faktoren für das Auftreten von Durchbruch­infektionen waren Azol­exposition, Neutropenie und eine rezidivierende Candidämie; unabhängige Risiko­faktoren für einen tödlichen Verlauf einer Candidämie waren das Vorliegen einer Durchbruch­infektion, die verzögerte Entfernung zentraler Venen­katheter, ein septischer Schock und eine onkologische Grund­erkrankung [53]. Eine besondere Rolle spielen Infektionen durch C. lusitaniae, die häufig gegen Amphotericin B resistent ist bzw. unter Behandlung eine Resistenz ausbildet, aber üblicherweise empfindlich auf Azole [54, 55] und Echinocandine [56] ist. Azolresistente Stämme von Aspergillus fumigatus, in jüngerer Zeit in überwiegend bei Erwachsenen durchgeführten epidemiologischen Untersuchungen beschrieben [57], wurden bislang in Einzel­fällen bei pädiatrischen Patienten beobachtet. Sie sind bei Durchbruch­infektionen bzw. bei ausbleibendem Therapie­erfolg unter Azol­therapie differenzial­diagnostisch zu berücksichtigen.

Zusammenfassend kann zur Zweitlinientherapie gesagt werden:

• Ein Versagen einer antimykotischen Therapie ist nicht selten (bis zu 30 %).
• Das Fortschreiten einer Grunderkrankung und die mangelnde Erholung aus einer Phase der Immunschwäche begünstigen das Ausbleiben des Behandlungs­erfolges.
• Mangelnde Fokussanierung und die Ausbildung von Biofilmen machen eine effektive Behandlung von Candida-Infektionen schwierig, auch wenn mikro­biologische Testungen einen therapeutischen Effekt vorhersagen.
• Hinzu kommen Infektfoci, bei denen die Grenzen zwischen Kolonisierung, unzureichender Sanierung und Therapie­versagen fließend und die daher nur schwer voneinander abzugrenzen sind.
• Intrinsische Resistenzen, wie bei C. krusei, C. glabrata oder A. terreus, sollten bekannt sein und im Therapie­konzept beachtet werden.
• Echinocandine besitzen keine gute Wirksamkeit in tiefen Kompartimenten und sind deshalb z. B. bei Augeninfektionen oder Meningitis nicht indiziert.
• Azole sind, außer bei C. parapsilosis, nicht die Therapie der ersten Wahl bei einer Candidämie.
• Der Einsatz einer chirurgischen Intervention ist im Rahmen des Infektions­managements abzuklären.

5. Empfindlichkeitstests

Grundsätzlich (dies gilt für jeden Mikro­organismus) kann eine Resistenz­testung zum Zweck der Surveillance oder zum Zweck der Therapie­entscheidung durchgeführt werden. Dafür stehen klinische Breakpoints bzw. epidemiologische Cutoffs (ECOFF) zur Verfügung.

In die Festlegung der klinischen Breakpoints fließen mikro­biologische In-vitro-Daten, pharmako­dynamische und ‑kinetische Parameter sowie Ergebnisse aus klinischen Studien ein. Wildtypen sind Mikro­organismen ohne erworbene Resistenz­mechanismen oder Mutationen und liegen innerhalb des ECOFF; beide Werte (klinischer Breakpoint und ECOFF) sind speziesabhängig.

5.1 Hefepilze

Im Wesentlichen sind sich alle Leitlinien einig, dass sämtliche Candida-Isolate aus Blut sowie tiefen Infektions­orten (bzw. „klinisch relevante Isolate“) auf Resistenzen getestet werden sollten. In der IDSA-Leitlinie wird ausdrücklich festgestellt, dass alle klinisch relevanten Candida-Isolate gegen Azole getestet werden sollen. Eine Testung gegen Echinocandine sollte dann erfolgen, wenn eine Vortherapie mit einem Echinocandin bekannt ist oder es sich um C. glabrata oder parapsilosis handelt [50].

In der Praxis wird in den meisten Labors, die nicht nationale Referenzlabors sind, nicht die Mikro­dilutions­methode nach EUCAST, sondern ein kommerziell erhältliches Verfahren eingesetzt, wobei für Amphotericin B sowie Azole die Übereinstimmung sehr gut ist [58].

Komplexer ist die Situation bei den Echinocandinen. Wegen der hohen Abweichung zwischen verschiedenen Testlabors wurden von der EUCAST keine klinischen Breakpoints für Caspofungin definiert. Es ist aber bekannt, dass Mutationen im Zielgen FKS zu Kreuz­resistenz gegen alle Echinocandine führen. Daher sind Isolate, die auf Anidulafungin / Micafungin empfindlich sind, auch auf Caspofungin empfindlich (möglicherweise gibt es jedoch Ausnahmen).

Zusätzlich zu FKS existieren jedoch auch Single-Nukleotid-Polymorphismen, die ebenfalls Resistenz­eigenschaften verursachen können.

5.2 Schimmelpilze

Die Resistenztestung ist bei Schimmelpilzen im Vergleich zu Candida noch komplexer, da die MHK-Werte von Methode zu Methode unterschiedlich sind. Ein weiteres Problem besteht im Fehlen klinischer Breakpoints; es gibt lediglich (spezies­spezifische) ECOFF-Werte.

Aus diesem Grund ist vor jeglicher Resistenz­testung die Spezies­diagnose anzustreben, da diese bereits Rückschlüsse auf das biologische Verhalten des Pilzes zulässt.

In der Praxis relativ gut ablesbar ist die Resistenz von Schimmel­pilzen gegen Amphotericin B. Aspergillus terreus ist unter Amphotericin B relativ konsistent mit schlechtem Therapie­ansprechen assoziiert [59, 60, 61, 62]. Resistenz­testungen von Mucorales mittels Etest sind relativ schwer abzulesen [63].

Zunehmende klinische Relevanz haben Azol-Resistenzen von Aspergillus fumigatus. Diese treten signifikant häufiger bei hämato­onkologischen Patienten auf, und zwar auch ohne vorherige Azol­exposition des Patienten [64, 65].

Das heißt, dass die antimykotische Resistenz­testung von Schimmel­pilzen derzeit dazu dient, Wildtypen von Nicht-Wildtypen zu unterscheiden; dies funktioniert am besten für Amphotericin B und Azole. Nicht-Wildtypen werden eher mit schlechtem Ansprechen bzw. Therapie­versagen assoziiert. Für die Echinocandine sind hierzu weniger Informationen vorhanden. Resistenz­tests bei Schimmel­pilzen sollten nur in spezialisierten bzw. Referenz­labors durchgeführt werden.

6. Resistenzraten von Pilzen

Zunächst ist zwischen sogenannter intrinsischer oder natürlicher Resistenz einerseits und erworbener Resistenz andererseits zu unterscheiden.

Beispiele für intrinsische Resistenz sind etwa die Fluconazol-Resistenz von Candida krusei oder die (allerdings nicht immer vorhandene) Resistenz von Aspergillus lentulus gegen Itraconazol, Voriconazol und Amphotericin B [66].

Erworbene Resistenzen sind weitgehend therapie­abhängig (können aber z. B. auch durch andere Antimykotika­anwendungen, wie etwa in der Landwirtschaft oder der Tierzucht, beeinflusst werden) und daher lokal unterschiedlich ausgeprägt. In Österreich werden Pilzdaten seit 2007 im AURES-Bericht erfasst [67], in Deutschland seit 2011 im GERMAP-Bericht [68].

Candida albicans ist in Österreich nach wie vor die häufigste Candida-Spezies (54 %), ihre relative Häufigkeit nimmt jedoch weiter ab, während andere Candida-Spezies wie C. glabrata, C. parapsilosis und C. tropicalis häufiger werden. Was die Resistenz­situation angeht, so gibt es in Österreich bisher keine gegen Amphotericin B resistenten Candida-Isolate. Bei Echinocandinen gibt es Anidulafungin-Resistenzen in 1,6 %, Micafungin-Resistenzen in 4,9 % und Azol-Resistenzen unter 5 % – insgesamt kein Anlass zur Sorge [67].

Auch in GERMAP 2015 finden sich insgesamt gegen Candida sehr niedrige Resistenz­raten, mit Ausnahme von C. glabrata, die zu 6,9 % resistent gegen Fluconazol war, sowie C. krusei, die höhere Resistenz­raten gegen Amphotericin B zeigte – diese waren bei der photometrischen Messung allerdings stark abhängig von der verwendeten Wellenlänge [68].

Trotz dieser ermutigenden Daten nehmen z. B. die Resistenzraten von C. glabrata weltweit zu [69]. Für verschiedene Candida-Arten sind im Vergleich vor vs. nach Echinocandin­gabe Steigerungen der MHK um bis zu acht Logstufen beschrieben [70].

Schimmelpilze wurden für Österreich zuletzt im AURES-Bericht 2014 erfasst – insgesamt 204 Isolate, vor allem aus Pulmologie (31 %), ICU (29 %) und Chirurgie (18 %) [71]. Alle Isolate waren auf Voriconazol empfindlich. 9 % der Isolate (ohne A. terreus) waren resistent gegen Amphotericin B (darunter alle Isolate von A. flavus), 8 % waren resistent gegen Posaconazol und 5 % gegen Itraconazol.

Die Fusarium-Isolate waren zu 71 % gegen Amphotericin B und Posaconazol resistent (d. h. außerhalb des ECOFF-Bereichs, siehe Punkt 5.2), zu 43 % gegen Voriconazol. Bei Mucorales fand sich in 23 % (ausschließlich bei Rhizopus) eine erhöhte MHK von Amphotericin B, in 9 % von Posaconazol [71].

In Deutschland fand sich bei 3 % der Aspergillus-fumigatus-Stämme eine Azol-Resistenz. In einer Studie aus Essen wurde bei 27 HSCT-Patienten mit A.-fumigatus-Infektion in acht Fällen eine Azol-Resistenz beschreiben [68]. Zur Echinocandin-Resistenz bei Schimmel­pilzen liegen aus GERMAP derzeit keine Daten vor.

7. Therapeutisches Drug-Monitoring

Ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) lässt sich für Fluconazol in der Praxis meist vermeiden, indem man schon empirisch höhere Dosen (z. B. 8 –12 mg/kg/Tag) verabreicht [26]. In speziellen Situationen, wie bei Hämo­dialyse, Hämo­filtration (± Sepsis), ZNS-Infektionen, Kindern, Infektionen mit Pathogenen, die eine erhöhte MHK aufweisen (> 2 – 4 µ/ml) sowie Patienten mit einem Risiko für Verlängerung der QT-Zeit, kann jedoch ein TDM für Fluconazol sinnvoll sein [26]. Für Itraconazol wird ein TDM empfohlen (> 0,5 mg/l für die Prophylaxe bis < 4 mg/l, wobei sich letzterer Wert auf die Therapie und auf die Obergrenze des Wirk­spiegels bezieht, die aus Toxizitäts­gründen nicht überschritten werden sollte) [26]. Für Voriconazol sollte der Talspiegel höher als 1 – 2 µg/ml liegen (Wirksamkeit), aus Sicherheits­gründen jedoch nicht höher als 5 – 6 µg/ml. Die erste Messung sollte am Tag 2 – 5 erfolgen, eine Woche später sollte nochmals gemessen werden. Testen sollte man auf jeden Fall auch, wenn die Dosis verändert wird, wenn der Patient von i. v. auf oral umgestellt wird, wenn es eine klinische Veränderung gibt oder ein anderes, möglicherweise interagierendes Medikament begonnen oder abgesetzt wird [26].

Für Posaconazol wird für die Prophylaxe ein Talspiegel > 0,5 – 0,7 µg/ml empfohlen, für die Therapie ein Talspiegel > 1 µg/ml (für die invasive Aspergillose). Für die Toxizität ist noch kein oberer Grenzwert definiert. Ein TDM bei Voriconazol oder Posaconazol (i. v. oder Tabletten) ist besonders auch dann indiziert, wenn eine progrediente oder eine Durchbruch­infektion vorliegt, wobei hier zusätzliche Daten benötigt werden [26].

Was Isavuconazol betrifft, so liegt insofern eine unbefriedigende Situation vor als in der SECURE-Studie [72] (Vergleich mit Voriconazol) nur Talspiegel für Isavuconazol, nicht aber für Voriconazol publiziert wurden und in der Fach­information zu lesen ist, dass es keinen Zusammenhang zwischen Isavuconazol-Plasmaspiegeln und Wirksamkeit gebe [73]. In ECIL-6 wird dennoch gefordert, TDM für Voriconazol oder Isavuconazol zumindest bei therapie­resistenten oder Durchbruch­infektionen, bei Pathogenen mit herabgesetzter Empfindlichkeit sowie bei Medikamenten­interaktionen durchzuführen [26].

Für ein TDM bei Echinocandinen gibt es derzeit keine Empfehlungen.

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published online: 8 September 2017

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